Что контролировать?
Производственные схемы всех предприятий можно условно разделить на два типа: периодические и непрерывные. Для фармацевтических производств переход к полностью непрерывному циклу не всегда оправдан по двум причинам: с одной стороны, есть патенты на производство, которые регламентируют последовательность операций, с другой – специфика конечного продукта не предполагает выпуска партии больших объемов. Даже небольшое предприятие использует несколько АФИ, выпускает один препарат в разных дозировках и модификациях, то есть использование универсального оборудования экономит и время на создание регламентирующей документации, и деньги.
Независимо от того, работает ли предприятие в непрерывном режиме, выпускает ли несколько партий разных продуктов в день или синтезирует микроколичества АФИ под заказ, постоянный контроль производственной цепочки дает уверенность в качестве конечного продукта. Поэтому в начале 2000-х годов FDA предложила концепцию PAT (Process Analytical Technology или Технологии Анализа Процессов), которая прежде всего мотивирует производителей лекарственных препаратов совершенствовать производственный процесс, внедряя процедуры непрерывного контроля качества. Начинать можно с самого простого: таблетирование, измельчение, кристаллизация и сушка – эти процессы автоматизировать проще всего. Достаточно контролировать однородность смешивания, влажность продукта или распределение активного ингредиента в таблетке – и можно сократить время производственного процесса либо откорректировать параметры производственного оборудования до того, как пробу проанализирует лаборатория.
Высший пилотаж – непрерывный процесс производства – внедряют мировые гиганты: Novartis, Merck, Bayer и AstraZeneca разрабатывают и применяют системы синтеза как низкомолекулярных АФИ, так и биологических препаратов. Значительные капиталовложения в этом случае возвращаются в виде стабильно высокого качества продукта.
Как контролировать?
Контролировать параметры процесса можно в on-line-, at-line- и off-line-режимах. Разница заключается в степени вовлечения лаборатории, оперативности процедуры и скорости реагирования на несоответствие.
- На этапе наладки производственной линии on-line-система требует наибольших капиталовложений: нужно и оборудование установить, и правильно его настроить (а для этого понадобятся данные от лаборатории), и отвалидировать. Но в итоге такая система сэкономит средства – вы будете уверены, что обо всех отклонениях технолог узнает незамедлительно, а не когда с линии сошел продукт ненадлежащего качества.
- At-line-режим более прост в реализации, но требует отбора проб: оператору нужно перенести образец в анализирующий прибор и на основании полученных результатов принять решение о корректировке процесса. Такой режим обычно предшествует внедрению потокового контроля, позволяет учесть нюансы продукта и внести корректировки в калибровки.
- С работой в off-line-режиме знакомы все – без помощи лаборатории не получится узнать, что же происходит в реакторе. Каждая проба отбирается в контейнер и переносится в лабораторию, в порядке очереди проводится анализ, который является индикатором качества производственного процесса. С одной стороны, таким образом исключается вероятность неверного считывания данных приборами, но с другой – анализ не получится сделать мгновенно, а иногда решение нужно принимать незамедлительно.
Если с at-line- и off-line-режимами все достаточно просто: для организации процесса нужно прежде всего составить корректный график отбора проб и согласовать его выполнение, то реализовать on-line-контроль без надлежащего опыта сложно. В этом случае можно самостоятельно подобрать подходящий прибор, а можно воспользоваться готовым решением, например, используя опыт компании J&M Analytik AG. Там разработали спектрометры с различными аксессуарами и устройствами для работы с пробой и программным обеспечением, которое позволяет внедрять эти приборы в производственный процесс.
Техническое решение
Синтез ключевых интермедиатов в потоке, безусловно, – технология будущего, но на текущем этапе развития производств более актуальны системы для оптимизации периодических процессов. И если системы для контроля смешивания и сушки специфичны для каждого предприятия, то очистку оборудования между партиями можно назвать универсальной задачей.
С 1950-х годов в производстве используют CIP-системы (Clean-in-place или «очистка на месте»). Это оборудование, которое можно подготовить к использованию без демонтажа. Обычно для этого чистящие растворы подаются в систему, пропускаются через трубы, насосы, клапаны и распылительные устройства. Процесс очистки может включать такие стадии, как приготовление очищающего раствора предварительно установленной концентрации, его нагревание, циркуляционная промывка, ополаскивание всех поверхностей и сушка при необходимости.
Весь процесс может занимать несколько часов, точное время определяется на основании свойств продукта, но зачастую эта процедура проводится дольше, чем это действительно необходимо. Таким образом значительную часть затрат составляет простой оборудования, стоимость чистой воды и утилизации стоков.
На графике ниже схематично показан процесс отмывки: в данном примере его длительность – 1 час. Контролировали процесс при помощи УФ-датчика с длиной волны 215 нм.
Рис. 1. Схема процесса CIP-очистки
Из схемы видно, что в течение 15–20 минут уровень загрязнений снижается до постоянного минимального значения, хотя фактически процесс завершился аж через 40 минут после удаления загрязняющих веществ. В приведенном процессе было использовано 1500 литров воды (расход: 1500 литров/час). Применение on-line-контроля позволит снизить потребление воды с 1500 литров до чуть более чем 500 литров, а затраты, следовательно, практически вдвое. Более того, в два раза можно сократить и время проведения процесса.
Контроль процесса очистки при помощи TIDAS P Pro Clean
Для мониторинга безразборной очистки применяется система TIDAS P Pro Clean от компании J&M: комплекс включает спектрометр, измерительную ячейку и программное обеспечение для обработки результатов.
Вся система откалибрована и протестирована в соответствии с требованиями USP/EP, для обеспечения безупречных результатов конечная точка определяется на основании данных, полученных от ТОС- и УФ-спектрометра.
Характеристики спектрометра:
- Рабочий диапазон: 195–390 нм
- Точность установки длины волны: менее 1 нм
- Воспроизводимость длины волны: менее 0,1 нм
Характеристики сенсора ТОС/проводимости:
- Линейный диапазон: 0,21 ppb – 1.000 ppb C
- Точность: ±5% при 500 ppb (при измерениях сахарозы)
Поскольку каждый производственный процесс уникален, исполнение прибора адаптируется под пользователя:
- тип контролирующего блока: встроенный в линию либо автономный
- тип измерительной системы: проточная кювета либо погружной датчик
- место установки: байпасный поток либо реактор
- протоколы передачи данных: сведения о процессе очистки могут передаваться к управляющей системе, таким образом возможно следить за процессом в режиме реального времени
Поскольку данное решение было разработано для фармацевтических предприятий, управляющее программное обеспечение соответствует требованиям 21 CFR Part 11, также доступна валидационная документация системы в целом.
Решения для on-line-контроля от компании J&M не ограничиваются контролем очистки. Опыт компании в создании сложных систем позволяет конфигурировать приборы для мониторинга таких процессов и параметров:
- Синтеза АФИ, протекания реакций
- Однородности смешивания
- Влажности порошков и твердых веществ и т.д.
Поскольку вся система – от прибора до программного обеспечения – изготавливается на одном заводе, каждый пользователь может выбирать нужные комплектующие. Приборы могут работать в нужном диапазоне, оснащаться нужными детекторами и датчиками.
Специалисты компании «ХИМЛАБОРРЕАКТИВ» совместно с немецкими коллегами будут рады подобрать систему, которая дополнит ваш производственный процесс. Если вас интересует решение определенной задачи, мы всегда рады предоставить необходимую информацию, в том числе провести испытания пригодности приборов.